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Forschung Fortschritte auf Korrelation zwischen HLA und SLE Pathogenese

01/08/2020

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine entzündliche Bindegewebsdermatose, die durch Autoimmunität vermittelt wird. Es zeichnet sich durch die Produktion einer Vielzahl von Autoantikörpern aus. Die Untersuchung der Pathogenese von SLE umfasst hauptsächlich genetische, Immun- und Umweltfaktoren. Das menschliche Leukozyten-Anti-Gen (HLA) Das System ist derzeit das komplexeste polymorphe System, das dem menschlichen Körper bekannt ist. Da wurde das erste HLA-Antigen in entdeckt 1958 (Jean Dausset), Studien haben gezeigt, dass HLA an vielen genetischen und Immunerkrankungen beteiligt ist. Das HLA-Gen gehört zum Haupthistokompatibilitätskomplex des Menschen (MHC) Gencluster und befindet sich am langen Arm des Chromosoms 6 (6q21). HLA-Klasse-I-Gene umfassen HLA-A, B., C, G, etc. .; HLA-Klasse-II-Gene befinden sich in der HLA-D-Region (einschließlich DP, DQ, DR, DN, MACHEN 5 Unterregionen). Die aktuelle Forschung zur Pathogenese von HLA und SLE konzentriert sich hauptsächlich auf die Regionen HLA-Ⅰ und HLA-Ⅱ.

1. HLAⅠ-Gene

HLAⅠ-Gene umfassen zwei Arten von klassischem HLAⅠ und nicht klassischem HLAⅠ. Die nicht-klassische HLA I-Klasse wird auch als HLA Ib bezeichnet, einschließlich HLA-E, F., G, etc.. Die Studie ergab, dass die HLA-G 3'UTR-Region auf den Philippinen und in Japan ein anfälliger Faktor für SLE ist, und ist unabhängig von HLA-DRB1 am Auftreten der Krankheit beteiligt. Darunter, HLA-G 14bp I. / D ist besonders eng mit weiblichen Patienten verwandt, die früher als in Japan aufgetreten sind 20 Jahre alt oder wer hatte schon einmal geboren 20 Jahre alt. Dies kann mit der Tatsache zusammenhängen, dass HLA-G-Moleküle hauptsächlich in den äußeren Choriontrophoblastenzellen der Plazenta verteilt sind und eine wichtige Rolle bei der Plazentaschranke und der Toleranz zwischen Mutter und Fötus spielen. In Ergänzung, Consiglio et al. Berichteten, dass die Inzidenz von HLA-G + 3142G / C-Polymorphismus bei SLE-Patienten in Europa, Südamerika und andere Regionen waren signifikant höher als die der Kontrollgruppe, und der Nachweis des Niveaus des Risiko-Allels HLA-F in vivo kann bei der Bestimmung von Stadien hilfreich sein, Wirksamkeit und Prognose von SLE-Patienten an beiden Orten.

2. HLA Klasse II Gene

HLA-Klasse-II-Gene umfassen hauptsächlich HLA-DR, DQ, DP und andere Untertypen. HLA-DRB1 ist besonders eng mit der Pathogenese von SLE verwandt, und wurde weltweit umfassend untersucht. Es wurde kürzlich entdeckt, dass HLA-DQA1 * 03:02 ist ein Anfälligkeitsfaktor für SLE-Patienten in Xinjiang Uygur, welches sich im gleichen genetischen Ort wie DQA1 befindet * 01:01 bei europäischen Patienten, und kann einige europäische kaukasische Merkmale mit Uiguren in Xinjiang im Zusammenhang haben. HLA-DRB * 09: 01 und * 15: 01 hängen mit der Anfälligkeit japanischer SLE-Patienten zusammen, und polnische Patienten haben einen ähnlichen genetischen Hintergrund wie Japaner. HLA-DRB * 15: 02 ist der bedeutendste genetische Faktor bei SLE-Patienten auf den Philippinen. Die Inzidenz koreanischer Patienten hängt hauptsächlich mit HLA-DRB zusammen * 08, * 09 und * 15: 01. Feine Lokalisierungsstudien ergaben, dass die signifikanteste Assoziation mit koreanischen Patienten an der Aminosäureposition lag 13 auf HLA-DRB1, gefolgt von Positionen 11 und 26. Die Aminosäure 11-13-26 Der Haplotyp unterstützt die meisten klassischen HLA-DRB1-Allele von zuvor berichteten asiatischen und europäischen Populationen. Gegenwärtig, in HLA-bezogenen Studien von Krankheiten, Es wurde festgestellt, dass Aminosäurepositionen ein höheres Krankheitsrisiko bergen können als klassische Stellen. Eine große Anzahl von Studien hat gezeigt, dass HLA-Klasse-II-Gene eng mit klinischen Manifestationen und Laborindikatoren von Patienten mit SLE zusammenhängen, wie Alter, Schwangerschaft, Autoimmunantikörper, und Organschäden.

2.1 Alter

Das Erkrankungsalter von SLE-Patienten liegt meist zwischen 15 und 40 Jahre. In Japan, HLA-DRB * 09: 01 und * 15: 01 fungieren oft als Komplexe, und sind der wichtigste pathogene Faktor für Patienten mit frühem Beginn (Alter <20 Jahre), während DR17 in den Vereinigten Staaten für spätes Einsetzen ist (Alter> 50 Jahre alt).

2.2 Geschlecht und Schwangerschaft

80% -90% von SLE-Patienten sind Frauen, was darauf hindeutet, dass abnormale Östrogenspiegel, die sich mit der Menstruation ändern, Schwangerschaft, etc.. sind die prädisponierenden Faktoren für den Beginn und die Verschlimmerung von SLE bei Frauen, Dies kann die Grundlage für genetische Grundlagen und Infektionen bilden. Über 15.8% von SLE-Patienten haben Fehlgeburten während der Schwangerschaft, 12.5% zu 25.5% Frühgeburten haben, 19.5% Totgeburten haben, und über 31.3% Feten haben das Wachstum gebremst. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass ein Fötus HLA-DRB1 trägt * 04: 01, wenn die Mutter beides trägt 0301, 0801, und 1501, Das Risiko der Mutter, an SLE zu erkranken, ist doppelt so hoch wie das von Frauen im gebärfähigen Alter, die diese anfälligen Stellen nicht tragen. Die Analyse der Durchblutung von Frauen während der Schwangerschaft, die einer großen Menge an fötalem Material ausgesetzt ist, kann Immunanomalien hervorrufen und das Auftreten oder die Verschlimmerung von SLE verursachen. Anti-citrullinierte Proteinantikörper (ACPAs) sind einer der bekanntesten Autoantikörper in der RA-Diagnose. HLA-DRB1 * 04: 01 ist ein genetischer Faktor von ACPA-Epitopen, Dies fördert die Verschlimmerung der Krankheit durch Regulierung der Proteinkorrelation des EBV-Virus. Analyse von HLA-DRB1 * 04: 01 und die oben erwähnten Loci bilden Haplotypen und andere Formen von Immunfaktoren, die an der Pathogenese beteiligt sind.

2.3 Antiphospholipidsyndrom,APS

Sekundäres APS ist bei SLE am schwerwiegendsten. Antiphospho-Lipid-Antikörper (aPL) positiv erscheint in etwa 30% -50% von SLE-Patienten, Bewirken, dass der Körper Prothrombin erhöht, Komplement aktivieren und an der Bildung von Defekten teilnehmen Sexuelle Plazenta, etc., führen zu Symptomen wie Thrombose, gewohnheitsmäßige Abtreibung und Thrombozytopenie. Es wird berichtet, dass aPL-positive Patienten eine 6-fache Erhöhung der Geburtenrate von Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht und eine 10-fache Erhöhung der perinatalen Verlustrate nach der Schwangerschaft aufweisen. Deshalb, Es ist wichtig, die aPL-Werte bei SLE-Frauen vor der Schwangerschaft zu überwachen. SLE-Patienten sind anfällig für ein höheres kardiovaskuläres Risiko und ein Risiko für Venenthrombosen. Studien haben gezeigt, dass DRB * 04 (DR4) und DRB * 13 (DR6) hängen mit dem SLE-positiven Antiphospholipid-Antikörper-Phänotyp und vaskulären Ereignissen zusammen, die hauptsächlich Patienten mit schwerer ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung und Venenthrombose verursachen, indem sie die Gefäßzerbrechlichkeit erhöhen. In Ergänzung, HLA-DRB1 * 07 (DR7), DRw53, DQA1 * 0102, DQA1 * 0201, DQA1 * 0301, DQB1 * 0302 (DQ8), etc.. sind auch eng mit APS verwandt. Neuere Studien haben das herausgefunden 83.3% von APS-Patienten tragen b2GPI / HLAII-Autoantikörper, einschließlich Patienten mit Antiphospholipid-Antikörperniveaus im normalen Bereich. Der b2GPI / Der HLAⅡ-Komplex wurde im Plazentagewebe von APS-Patienten gefunden, aber nicht in der normalen Bevölkerung. Deshalb, bei APS-Patienten, b2GPI / HLAⅡ ist eine wichtigere und zuverlässigere Substanz als Anti-Phospholipid-Antikörperkomplexe, und es wird erwartet, dass es ein Erkennungsindikator wird, der in Zukunft bei der Diagnose und Beurteilung der Krankheitsaktivität hilft.

2.4 Anti-Sm, ds DNA- und snRNP-Antikörper

Anti-Sm- und ds-DNA-Antikörper sind die Signaturantikörper von SLE, und sie sind sehr wertvolle Indikatoren für SLE-Diagnosekriterien. Sm-Antikörper-positive Patienten in Japan und Südkorea sind hauptsächlich mit DRB1 verwandt * 0701 und * 0901, und DRB1 * 09 oder mehr sind an der Produktion von Anti-Sm-Antikörpern im zirkulierenden Blut in Form eines Komplexes mit beteiligt 1501. Die meisten Studien legen nahe, dass Autoantikörper bei SLE-Patienten durch T-Zell-Epitope erzeugt werden, die Autoantigenen und anfälligen HLA-D-Allelen entsprechen, und die HLA-DR3-Region ist das Hauptallel, das mit der Umgebung interagiert, um Anti-snRNP-Antikörper zu produzieren. Und die Produktion von Anti-ds-DNA-Antikörpern liefert eine gewisse Bedeutung.

2.5 Anti-SSA / SSB-Antikörper positiv

Die Autoantikörper bei SLE-Patienten sind hauptsächlich ANA, Anti-DS-DNA, Antiphospholipid-Antikörper, und Anti-ENA-Antikörper. Neben Sm, Anti-ENA-Antikörper umfassen RNP, IM / Ro, SSB / Das, etc.. Der humane Antigen-assoziierte Transporter 2 Das Gen TAP2 befindet sich zwischen HLA-DM und DO, und sein codiertes Produkt TAP2 * Bky2 ist essentiell für die Übertragung von Antigenen auf MHC I.. TAP2 * Bky2 ist signifikant mit SS-B assoziiert / La und SS-A / Ro bei Patienten mit Sjögren-Syndrom und SLE, und es ist signifikant höher bei SLE-Patienten mit oralen Geschwüren als in der Kontrollgruppe. jedoch, HLADRB1 * 08032 und TAP2 * Bky2 hat ein signifikantes Bindungsungleichgewicht, daher wird gefolgert, dass HLADRB1 * 08032 ist die genetische Basis von SLE- und SS-Patienten. DRB * 0301 und DPB1 * 0501 sind enger mit Anti-SSA verwandt / SSB-positiv bei japanischen SLE-Patienten. DPB1 * 05: 01 ist auch der einzige, der mit La verwandt ist / SSB oder Ro / SSA-Antikörper des japanischen SLE- und RA-Allels.

2.6 Organschaden

Lupusnephropathie ist eine sehr schwerwiegende Komplikation bei Patienten mit SLE, hauptsächlich aufgrund der Immunantwort, die durch Autoantikörper und Nierengefäßstenose vermittelt wird, und einer unzureichenden Blutversorgung, die durch eine durch APS verursachte arteriovenöse Thrombose verursacht wird. Die MHC Ⅱ-vermittelte Aktivierung von T- und B-Lymphozyten ist ein Schlüsselfaktor für die Autoimmunreaktion von SLE und Lupusnephritis. Während des Zusammenbaus von MHC Ⅱ und Antigenpeptiden, Protease S kann die Aktivierung von T- und B-Zellen steuern, die durch MHC vermittelt werden, Dies fördert das Auftreten von SLE. US-Forscher haben LN-Mausmodelle untersucht und festgestellt, dass Cathepsin S-Antagonisten diese Effekte spezifisch umkehren und das Fortschreiten der Lupusnephritis signifikant hemmen können. Patienten mit SLE zeigen häufig eine Beteiligung mehrerer Organe und Systeme. Genotypisierungsstudien ergaben zwei neue phänotypspezifische Korrelationsstellen. SNP rs5754217 (UBE2L3) war mit Hautbeteiligung verbunden, und rs3093030 (ICAM1-ICAM4-ICAM5) wurde mit Blutanomalien in Verbindung gebracht.

3. C4-Allel

Die Korrelation zwischen C4 und SLE wurde bereits in der Umgebung entdeckt 1970. Der C4-Komplex befindet sich in der MHC Ⅲ -Region und präsentiert CNV. Es gibt zwei homologe Gene, C4A und C4B. Genetische Mutationen führen zu Allelen, die nicht exprimiert werden (Nullmutationen), nämlich C4AQ0 und C4BQ0. Der codierte C4-Komplementkomplex ist für die Aktivierung des klassischen Komplementweges und des Mannose-Lektinweges notwendig, und spielt eine wichtige Rolle bei der angeborenen und adaptiven Immunantwort. Zwischen C4A und DR3 besteht ein starkes Bindungsungleichgewicht. Haplotypen HLA-A1, B8, Bf * C2 * C, C4A * QO, C4B * 1, und DR3 sind die häufigsten Haplotypen bei SLE-Patienten. EIN * 01-B. * 08- (C4A * Q0) -C4B1-DRB1 * 03: 01 (B8) Der Haplotyp ist der häufigste Haplotyp von DRB1 * 03: 01 in der nordischen Bevölkerung. Weitere Untersuchungen ergaben, dass eine gewisse Korrelation zwischen C4A besteht * Q0 und DRB1 * 0301. C4A-Null-Allele oder Gendeletionen sind mit kaukasischen assoziiert / Afroamerikaner, Koreanisch, japanisch, und chinesische SLE-Patienten. Die vollständige oder homozygote Deletion von C4 ist einer der wichtigsten Anfälligkeitsfaktoren für SLE. In einigen Beispielen, 80% der Patienten zeigten lupusartige Hautläsionen. Trotz des starken Bindungsungleichgewichts zwischen HLAⅢ- und HLAⅡ-Genen, in den vergangenen Jahren, Viele Teams im In- und Ausland haben Verknüpfungsanalyse- und Imputationsmethoden verwendet, um festzustellen, dass HLAⅡ-Allele in mehreren ethnischen Gruppen eng mit SLE verwandt sind. Gleichzeitig, Es wurde keine Anfälligkeit für die HLAⅢ-Region gefunden. Gen oder haploide, Wir können versuchen, den möglichen Mechanismus von HLAⅢ in der Zukunft bei chinesischen Han-SLE-Patienten zu untersuchen.

4. Fazit

HLA ist das komplexeste Antigensystem beim Menschen. Die Korrelation zwischen HLA-DRB * 1501 und Krankheit ist bei Patienten mit SLE besonders kompliziert. Bei japanischen Patienten, die Kombination von HLA-DRB * 1501 und HLA-DRB * 0901 ist ein anfälliger Faktor, während die Kombination mit HLA-DRB * 13:02 und * 14: 03 ist der erste Schutz, der auf der japanischen SLE Sexual-Website gefunden wird. Deshalb, HLA zeigt Polymorphismus und Komplexität in der Pathogenese von SLE. HLA-Stellen können meistens am Auftreten von Krankheiten beteiligt sein, wie beispielsweise die Bildung eines Haploids in verketteter Weise mit mehreren anderen Stellen, Dies deutet darauf hin, dass Forschungen zu Krankheiten und HLA durchgeführt werden. Analysieren Sie nicht gleichzeitig die Beziehung zwischen einer einzelnen Stelle und der Krankheit. Der Gesamtgriff kann unerwartete Ergebnisse haben.

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